機械學(xué)習(xí)在臨床醫(yī)藥治愈中的研發(fā)進展

引用本文: 吳行偉, 劉馨宇, 龍恩武, 等. 機械學(xué)習(xí)在臨床醫(yī)藥治愈中的研發(fā)進展 [J] . 中國全科醫(yī)學(xué), 2022, 25(2) : 254-258. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.309.

近年來，緊隨臨床數(shù)據(jù)體系的創(chuàng)建和改善，醫(yī)療信息的可用性不停提升。但是，牽連醫(yī)藥治愈結(jié)果的原因繁重，且各原因之間也許存在交互功效。因而，對醫(yī)藥治愈流程中構(gòu)成的真正世界信息進行解析時，面對高維度、大樣件、共線性等高難問題。這類問題促使臨床藥師在高難的臨床狀況下，難以對醫(yī)藥功效的成效微風(fēng)險進行有效的初期辨認(rèn)和預(yù)判，進而牽連醫(yī)藥治愈結(jié)果，造成重病進程放慢、負(fù)責(zé)加劇、抱病率和滅亡率升高、住院時間延續(xù)[1，2，3，4]等問題顯現(xiàn)。

機械學(xué)習(xí)成為人工自動的中心技術(shù)，因為其在解決高維度、大信息等方面的獨到優(yōu)勢，越來越多地被運用于解析醫(yī)藥治愈流程中患者高難的臨床特點和用藥狀況。本文對機械學(xué)習(xí)在臨床醫(yī)藥治愈中的進展和成果給予綜述，內(nèi)容含蓋醫(yī)藥處方和用藥劑量、醫(yī)藥不良反應(yīng)、醫(yī)藥療效、耐藥性、醫(yī)藥互相功效和用藥依從性等，為臨床醫(yī)師及藥學(xué)同行展開基于機械學(xué)習(xí)的預(yù)判模型研發(fā)供應(yīng)方式和形式的考慮。

1　機械學(xué)習(xí)概括

機械學(xué)習(xí)由計算機科學(xué)家Arthur Samuel于1959年提出，其被描繪為"計算機在沒有編程的狀況下的學(xué)習(xí)本領(lǐng)"[5]，可被解讀為基于真正世界信息或往常的經(jīng)歷開發(fā)信息驅(qū)動的算法，以學(xué)習(xí)和模擬人類的言行[6]。依據(jù)學(xué)習(xí)方法的不同，機械學(xué)習(xí)劃為有督促學(xué)習(xí)、無督促學(xué)習(xí)和加強學(xué)習(xí)等。督促學(xué)習(xí)即填寫批量帶有標(biāo)簽的樣件信息以創(chuàng)建1個模型并獲得對應(yīng)流出值，首要被拿來解決分類和回歸任務(wù)，常見的算法有邏輯回歸、追隨向量機和K—臨近算法等[7]。無督促學(xué)習(xí)即通過填寫無標(biāo)簽的信息來學(xué)習(xí)信息的內(nèi)在構(gòu)造和關(guān)聯(lián)，其更多地被拿來解決聚類和降維問題，常見算法含蓋K—均值聚類和希望最大化聚類等[8]。加強學(xué)習(xí)即依據(jù)狀況和動作計算獲益，將獲益反饋到模型并對模型作出調(diào)節(jié)以獲取最大的嘉獎信號，常見算法含蓋Q學(xué)習(xí)并且時間差學(xué)習(xí)等[9]。成為機械學(xué)習(xí)的分類之一，近年來深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)行業(yè)的運用獲得了較大順利。其通過在填寫層與流出層之間應(yīng)用暗藏層來對信息的旁邊表征進行建模，用來有督促或無督促的特點學(xué)習(xí)、表示、分類和形式辨認(rèn)等，常見算法有深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[10]。

2　機械學(xué)習(xí)在臨床醫(yī)藥治愈中的運用

2.1　醫(yī)藥處方和用藥劑量預(yù)判

在醫(yī)藥處方預(yù)判方面，特別對于慢性病的逐漸治愈形式，常應(yīng)用序列形式發(fā)掘和深度學(xué)習(xí)技術(shù)等方式來推理醫(yī)藥之間的時間聯(lián)系，并形成規(guī)則來預(yù)判患者將會被處方的下一類醫(yī)藥[11]。WRIGHT等[12]學(xué)者應(yīng)用序列形式發(fā)掘方式，運用SPADE（Sequential Pattern Discovery Using Equivalence Classes）算法從醫(yī)藥類型和仿造藥程度發(fā)掘2型糖尿病患者醫(yī)藥處方的序列形式，該算法可以發(fā)掘適合指南舉薦的醫(yī)藥治愈形式且無需患者的一切用藥史。在醫(yī)藥類型預(yù)判方面，SPADE可以預(yù)判出90%的患者所用的醫(yī)藥；在仿造藥預(yù)判方面，可以預(yù)判出64.1%的患者所用的醫(yī)藥。BEAM等[13]學(xué)者將機械學(xué)習(xí)和自然話語解決相結(jié)合，以提煉患者的歸并癥、用藥史及醫(yī)師的處方偏好。通過掂量患者和醫(yī)師原因，研發(fā)牽連安眠藥處方形式的醫(yī)患原因，以更深入了解醫(yī)師的處方言行。YELIN等[14]學(xué)者應(yīng)用梯度加強抉擇樹推導(dǎo)的一類算法對尿路傳染患者的信息進行解析發(fā)掘，通過篩選抗生素耐藥性的特點，舉薦最好的經(jīng)歷性治愈醫(yī)藥，通過該算法舉薦的處方準(zhǔn)確應(yīng)用抗生素的幾率比醫(yī)師高4%，減低了醫(yī)藥錯配危害。ROUGH等[15]學(xué)者依據(jù)住院患者的電子健康記載中的構(gòu)造化數(shù)據(jù)，借用深度學(xué)習(xí)序列模型預(yù)判患者的特定用藥次序，該算法可以發(fā)掘出與指南一致的醫(yī)藥治愈形式，因而，在出院時能夠成為初期預(yù)警工具預(yù)判入院用藥品種，以便監(jiān)測將要處方的醫(yī)藥，減小反復(fù)用藥或漏掉用藥等。另外，朱立強等[16]學(xué)者采取非線性邏輯回歸和追隨向量機的方式創(chuàng)建了Ⅰ類切口手術(shù)患者應(yīng)用抗菌醫(yī)藥合感性的評估模型，使抗菌醫(yī)藥防備應(yīng)用率下落了7.41%，醫(yī)藥品類選用合理率提升了16.53%，應(yīng)用療程變短了1.75 d。

針對個人差別大、治愈窗窄、毒性很強的醫(yī)藥，對給藥劑量進行準(zhǔn)確預(yù)判可在絕對水平上減小不良事情的產(chǎn)生。MA等[17]研發(fā)者應(yīng)用堆棧泛化框架集成了追隨向量機、隨機樹林、近鄰算法和梯度提高樹4種算法，結(jié)合患者的臨床特點和遺傳信息預(yù)判華法林劑量，該算法應(yīng)用于華法林低劑量保持治愈的患者，相比于其余患者，其在實際安穩(wěn)治愈劑量20%以內(nèi)的患者中預(yù)判本領(lǐng)提升了12.7%。ROCHE-LIMA等[18]學(xué)者應(yīng)用7種機械學(xué)習(xí)方式，通過回首性解析心血管重病患者的臨床特點和遺傳信息來預(yù)判華法林的應(yīng)用劑量，該研發(fā)以平均一定偏差和預(yù)判確切率來評價模型功能，結(jié)果顯現(xiàn)，隨機樹林回歸、多元自順應(yīng)回歸樣條（multivariate adaptive regression splines，MARS）和追隨向量回歸的預(yù)判確切性優(yōu)于其余算法。TAO等[19]學(xué)者創(chuàng)建了一類集成學(xué)習(xí)模型，以相似的掂量指標(biāo)評估了模型對中國人群華法林應(yīng)用劑量的預(yù)判功能。SU等[20]學(xué)者回首性解析了2個重癥監(jiān)護病房研發(fā)信息庫中的患者信息，應(yīng)用隨機樹林、追隨向量機、自順應(yīng)加強算法、極限梯度加強和淺層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)5種機械學(xué)習(xí)方式，以部份凝血活酶時間成為預(yù)判因子來預(yù)判肝素的治愈成效，結(jié)果顯現(xiàn)，淺層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以最高的F1值成為預(yù)判肝素治愈成效的最適模型，該模型可用來優(yōu)化患者的肝素劑量。另外，LEVY等[21]學(xué)者連接受抗心律失常醫(yī)藥多非利特治愈的患者的臨床信息進行了解析，與多種督促學(xué)習(xí)方式較為，一類深度加強學(xué)習(xí)算法—Q學(xué)習(xí)算法以96.1%的確切度更好地預(yù)判了多非利特的應(yīng)用劑量。

2.2　醫(yī)藥不良反應(yīng)預(yù)判

醫(yī)藥不良反應(yīng)不單是醫(yī)藥開發(fā)落敗和醫(yī)藥上市后撤市的首要原因，也是醫(yī)藥治愈落敗和治愈自愿停止的原因。緊隨醫(yī)藥不良反應(yīng)信息庫的顯現(xiàn)，有督促的機械學(xué)習(xí)算法已被全面用來醫(yī)藥數(shù)據(jù)提煉和醫(yī)藥不良反應(yīng)的聯(lián)系預(yù)判[22，23]。該類研發(fā)首要基于醫(yī)藥生物學(xué)特點、化學(xué)特點和表型特點等創(chuàng)建預(yù)判模型對醫(yī)藥不良反應(yīng)進行預(yù)判[24]。

醫(yī)藥性肝傷害（drug induced liver injury，DILI）是最常見的不良反應(yīng)之一，批量的基因表示信息為初期辨認(rèn)和確切預(yù)判DILI供應(yīng)了有價值的數(shù)據(jù)。HAMMANN等[25]學(xué)者基于醫(yī)藥化學(xué)構(gòu)造，建立了抉擇樹、K-臨近算法、追隨向量機和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)4種機械學(xué)習(xí)模型以預(yù)判DILI，此中抉擇樹模型實行了89%的準(zhǔn)確分類率。FENG等[26]學(xué)者基于Array Express信息庫中的基因表示信息創(chuàng)建了深度學(xué)習(xí)模型來預(yù)判DILI，該模型在確切率、準(zhǔn)確度和有關(guān)系數(shù)等方面均顯著優(yōu)于追隨向量機模型，并通過外部信息集和植物試驗對模型功能進行了驗證。LAI等[27]研發(fā)者將結(jié)核患者的臨床特點和基因組信息相結(jié)合，創(chuàng)建并較為了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、追隨向量機和隨機樹林3種模型匹敵結(jié)核醫(yī)藥肝毒性的預(yù)判功能，此中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體現(xiàn)最好。DAVAZDAHEMAMI等[28]學(xué)者將時序醫(yī)藥警戒網(wǎng)絡(luò)和機械學(xué)習(xí)技術(shù)相結(jié)合，預(yù)判8種常見高危害醫(yī)藥的醫(yī)藥不良反應(yīng)，結(jié)果顯現(xiàn)，梯度加強樹辨認(rèn)醫(yī)藥不良反應(yīng)的確切率高達92.8%。

2.3　醫(yī)藥療效預(yù)判

在醫(yī)藥療效預(yù)判時，常將患者臨床病癥和體征的改進，并且試驗室檢驗指標(biāo)的改變成為待預(yù)判結(jié)果，以評價醫(yī)藥療效。另外，還可運用機械學(xué)習(xí)方式發(fā)掘現(xiàn)有臨床實驗信息或電子病歷體系中的信息來創(chuàng)建預(yù)判模型，對特定患者的特定醫(yī)藥療效進行回首性解析和前瞻性辨認(rèn)，進而對醫(yī)藥療效進行精確評估。

CHEKROUD等[29]研發(fā)者篩選了煩悶癥患者的25個臨床特點并創(chuàng)建了梯度提高機模型，以評價患者應(yīng)用西酞普蘭治愈12周后病癥能否減緩，該模型的預(yù)判確切率為64.6%。若將抗煩悶治愈反應(yīng)的生物標(biāo)注物成為預(yù)判變量，也許會獲取更高的預(yù)判確切性。ATHREYA等[30]學(xué)者論證了將機械學(xué)習(xí)與醫(yī)藥基因組生物標(biāo)注物相結(jié)合的可行性，以實行對兩類新式抗煩悶藥西酞普蘭和依他普倫8周治愈成效的預(yù)判。SAKELLAROPOULOS等[31]學(xué)者將基因表示信息與醫(yī)藥反應(yīng)相結(jié)合，建立了深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型以預(yù)判癌癥患者的醫(yī)藥治愈反應(yīng)，并在多個臨床隊列上進行了外部驗證，結(jié)果標(biāo)明，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)藥治愈反應(yīng)預(yù)判方面優(yōu)于傳統(tǒng)的機械學(xué)習(xí)算法。JIANG等[32]學(xué)者創(chuàng)建了追隨向量機模型，用來辨認(rèn)對5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑高度敏感的胃癌患者，該模型可將Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者進行確切分類，應(yīng)用該模型預(yù)判的不同類型患者的5年無進展生存期和總生存期存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差別。

2.4　醫(yī)藥耐藥預(yù)判

緊隨高通量測序技術(shù)的成長，醫(yī)藥基因組學(xué)有關(guān)信息庫的創(chuàng)建和改善，并且電子病歷體系中大范圍信息集的積累，機械學(xué)習(xí)現(xiàn)已被全面運用于抗菌醫(yī)藥和化療醫(yī)藥等敏理性有關(guān)的基因型/表型預(yù)判、臨床抉擇的制訂和醫(yī)藥治愈計劃的優(yōu)化等方面[33]。

DAVIS等[34]學(xué)者創(chuàng)建了Ada Boost機械學(xué)習(xí)模型，用來辨認(rèn)鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素、金黃色葡萄球菌對甲氧西林并且肺炎鏈球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素和復(fù)方新諾明的耐藥性，實行了88%到99%的確切率。此外，該研發(fā)還將結(jié)核分枝桿菌對異煙肼、卡那霉素、氧氟沙星、利福平和鏈霉素的耐藥性進行了預(yù)判，實行了71%到88%的確切率。CHOWDHURY等[35]學(xué)者提出了重疊的集成模型，以邏輯回歸、抉擇樹和追隨向量機成為基線模型，基于蛋白質(zhì)序列的類似性來預(yù)判結(jié)核分枝桿菌對卷曲霉素的耐藥性；與最好的基線模型追隨向量機相比，集成模型預(yù)判確切性提升了2.43%。MANCINI等[36]學(xué)者創(chuàng)建了Cat Boost、追隨向量機和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)3種機械學(xué)習(xí)模型，并集成了1個云平臺來預(yù)判患者住院后產(chǎn)生多藥耐藥性尿路傳染的危害。AN等[37]學(xué)者通過對58萬余例癲癇患者的索賠信息進行解析，以預(yù)判患者在初次開具某種抗癲癇醫(yī)藥時耐藥的危害，其訓(xùn)練的隨機樹林算法體現(xiàn)最好。DORMAN等[38]學(xué)者研發(fā)了紫杉醇和吉西他濱的生長抑止?jié)舛扰c基因表示之間的有關(guān)性，該研發(fā)應(yīng)用多原因主成份解析篩選出"強關(guān)聯(lián)"的基因，應(yīng)用追隨向量機來預(yù)判醫(yī)藥的敏理性，對紫杉醇和吉西他濱敏理性的預(yù)判確切率分別為70.2%和57.0%。

2.5　醫(yī)藥互相功效預(yù)判

在聯(lián)合用藥狀況下，醫(yī)藥互相功效往往是造成醫(yī)藥不良反應(yīng)產(chǎn)生和醫(yī)療本錢加大的常見原因。因而，辨認(rèn)醫(yī)藥互相功效是減小醫(yī)藥不良事情和提升患者用藥安全性的要害。固然已有文獻研發(fā)成果和可獲得的醫(yī)藥互相功效信息庫可為機械學(xué)習(xí)的運用供應(yīng)根基，但對醫(yī)療信息中的醫(yī)藥互相功效研發(fā)仍比較缺少。

CHENG等[39]學(xué)者通過調(diào)整醫(yī)藥互相功效信息庫中的醫(yī)藥表型、治愈、化學(xué)和基因組學(xué)類似性，提出了一類異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)輔助推斷（Heterogeneous Network-assisted Inference，HNAI）框架，在該框架中運用了樸實貝葉斯、抉擇樹、K-臨近算法、邏輯回歸和追隨向量機5種機械學(xué)習(xí)模型來預(yù)判醫(yī)藥互相功效，此中HNAI模型ROC曲線以下積為0.67。KASTRIN等[40]學(xué)者基于Drug Bank、KEGG和Two sides等5個醫(yī)藥互相功效信息庫中醫(yī)物間的拓?fù)浜驼Z義類似性特點，較為了分類樹、K-臨近算法、追隨向量機、隨機樹林和梯度提高機模型的預(yù)判成效，結(jié)果顯現(xiàn)，隨機樹林和梯度提高機對Two sides網(wǎng)絡(luò)的預(yù)判功能最好。RYU等[41]學(xué)者創(chuàng)建了深度學(xué)習(xí)模型，通過填寫醫(yī)藥-醫(yī)藥對或醫(yī)藥-食物對的名字及其構(gòu)造數(shù)據(jù)，形成了86種醫(yī)藥互相功效，并對模型進行了外部驗證，預(yù)判確切率平均為92.4%。

2.6　醫(yī)藥依從性預(yù)判

患者醫(yī)藥依從性差是廣泛存在的問題。優(yōu)良的用藥依從性針對重病的治愈和治理至關(guān)首要。有研發(fā)者嘗試應(yīng)用機械學(xué)習(xí)算法來辨認(rèn)醫(yī)藥依從性差的患者，進而有對于性地制定提升醫(yī)藥依從性的方略。

TUCKER等[42]學(xué)者采取抉擇樹、K-臨近算法、樸實貝葉斯、追隨向量機和隨機樹林模型，依據(jù)帕金森病患者應(yīng)用非穿戴式多形式傳感器接收的步態(tài)特點來創(chuàng)建預(yù)判模型，實行對患者用藥依從性的近程監(jiān)管。MOHEBBI等[43]學(xué)者基于持續(xù)葡萄糖監(jiān)測信號，創(chuàng)建多層感覺器和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素的依從性進行預(yù)判，結(jié)果顯現(xiàn)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)判功能最好。LI等[44]學(xué)者應(yīng)用機械學(xué)習(xí)方式辨認(rèn)應(yīng)用降壓藥不依從的亞組人群，以制訂對于目的人群的干預(yù)手段。WU等[45]學(xué)者采取30種機械學(xué)習(xí)方式創(chuàng)建了300個模型來預(yù)判2型糖尿病患者的用藥依從性，以用藥具有率對患者的用藥依從性進評估，結(jié)果顯現(xiàn)，集成算法預(yù)判功能最好。

3　小結(jié)

緊隨計算機技術(shù)的不停成長，機械學(xué)習(xí)在輔助臨床醫(yī)藥治愈抉擇方面呈現(xiàn)出了較大的后勁。此類方式為醫(yī)師和臨床藥師制定醫(yī)藥治愈方略、應(yīng)付醫(yī)藥不良反應(yīng)、監(jiān)測醫(yī)藥治愈成效和優(yōu)化醫(yī)藥治愈計劃等供應(yīng)了抱負(fù)的工具?，F(xiàn)在，機械學(xué)習(xí)在臨床醫(yī)藥治愈方面的研發(fā)首要基于醫(yī)院電子病歷體系、基因組學(xué)信息庫、醫(yī)藥互相功效信息庫和醫(yī)藥不良反應(yīng)信息庫等，采取機械學(xué)習(xí)的方式，特別是深度學(xué)習(xí)算法，創(chuàng)建臨床預(yù)判模型以實行對目的人群或目的醫(yī)藥的預(yù)判。但因為現(xiàn)在我國醫(yī)院電子病歷體系等信息庫缺少標(biāo)準(zhǔn)體系的患者數(shù)據(jù)錄入過程、有效的信息質(zhì)控流程和信息孤島等缺點，整體信息借用率有待提高。

另外，醫(yī)學(xué)機械學(xué)習(xí)是一項交叉學(xué)科，研發(fā)者常需把握計算機、線性代數(shù)、幾率論與數(shù)理統(tǒng)計等專業(yè)常識。因而，機械學(xué)習(xí)在醫(yī)療行業(yè)的全面運用尚存在較大的學(xué)科壁壘，常顯現(xiàn)"醫(yī)療工作者不懂機械學(xué)習(xí)，計算機工程師不懂醫(yī)學(xué)"的情況。開發(fā)醫(yī)療工作者簡捷易用的機械學(xué)習(xí)建模工具也許是減緩該問題的有效手段。

將來，緊隨高端量信息庫的創(chuàng)建和新算法的開發(fā)，通過臨床科研職員與計算機研發(fā)職員的有機合作，機械學(xué)習(xí)有望更多地運用于臨床醫(yī)藥治愈的研發(fā)中。借助于優(yōu)質(zhì)的機械學(xué)習(xí)算法和工具，可有效提升臨床預(yù)判模型在臨床實踐中的實用性，提升診斷效益，實行個人化治愈抉擇的自動化。

本文文獻檢索方略：

英文檢索詞：machine learning、supervised learning、unsupervised learning、semi-supervised learning、deep learning、drug、medicine、prescription、dosage、dose、ADR、adverse reaction、therapeutic effect/response、treatment effect/response、drug resistance、DDI、drug interaction、drug-drug interaction、compliance、predicting、predict、prediction，結(jié)合運算符（AND、OR和NOT）檢索PubMed信息庫，共檢索3 352篇文獻；中文檢索詞：機械學(xué)習(xí)、督促學(xué)習(xí)、無督促學(xué)習(xí)、半督促學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、醫(yī)藥、醫(yī)藥處方、醫(yī)藥劑量、醫(yī)藥不良反應(yīng)、醫(yī)藥療效、耐藥性、醫(yī)藥互相功效、用藥依從性、預(yù)判，結(jié)合運算符（AND、OR和NOT）檢索中國知網(wǎng)、萬方信息常識服務(wù)平臺和維普網(wǎng)，共檢索104篇文獻。檢索時間為2010—2020年。

利益矛盾

本文無利益矛盾。

考慮文獻 略