機械學習在臨床醫(yī)藥治愈中的研發(fā)進展

引用本文: 吳行偉, 劉馨宇, 龍恩武, 等. 機械學習在臨床醫(yī)藥治愈中的研發(fā)進展 [J] . 中國全科醫(yī)學, 2022, 25(2) : 254-258. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.309.

近年來，緊隨臨床數(shù)據(jù)體系的創(chuàng)建和改善，醫(yī)療信息的可用性不停提升。但是，牽連醫(yī)藥治愈結(jié)果的原因繁重，且各原因之間也許存在交互功效。因而，對醫(yī)藥治愈流程中構(gòu)成的真正世界信息進行解析時，面對高維度、大樣件、共線性等高難問題。這類問題促使臨床藥師在高難的臨床狀況下，難以對醫(yī)藥功效的成效微風險進行有效的初期辨認和預(yù)判，進而牽連醫(yī)藥治愈結(jié)果，造成重病進程放慢、負責加劇、抱病率和滅亡率升高、住院時間延續(xù)[1，2，3，4]等問題顯現(xiàn)。

機械學習成為人工自動的中心技術(shù)，因為其在解決高維度、大信息等方面的獨到優(yōu)勢，越來越多地被運用于解析醫(yī)藥治愈流程中患者高難的臨床特點和用藥狀況。本文對機械學習在臨床醫(yī)藥治愈中的進展和成果給予綜述，內(nèi)容含蓋醫(yī)藥處方和用藥劑量、醫(yī)藥不良反應(yīng)、醫(yī)藥療效、耐藥性、醫(yī)藥互相功效和用藥依從性等，為臨床醫(yī)師及藥學同行展開基于機械學習的預(yù)判模型研發(fā)供應(yīng)方式和形式的考慮。

1　機械學習概括

機械學習由計算機科學家Arthur Samuel于1959年提出，其被描繪為"計算機在沒有編程的狀況下的學習本領(lǐng)"[5]，可被解讀為基于真正世界信息或往常的經(jīng)歷開發(fā)信息驅(qū)動的算法，以學習和模擬人類的言行[6]。依據(jù)學習方法的不同，機械學習劃為有督促學習、無督促學習和加強學習等。督促學習即填寫批量帶有標簽的樣件信息以創(chuàng)建1個模型并獲得對應(yīng)流出值，首要被拿來解決分類和回歸任務(wù)，常見的算法有邏輯回歸、追隨向量機和K—臨近算法等[7]。無督促學習即通過填寫無標簽的信息來學習信息的內(nèi)在構(gòu)造和關(guān)聯(lián)，其更多地被拿來解決聚類和降維問題，常見算法含蓋K—均值聚類和希望最大化聚類等[8]。加強學習即依據(jù)狀況和動作計算獲益，將獲益反饋到模型并對模型作出調(diào)節(jié)以獲取最大的嘉獎信號，常見算法含蓋Q學習并且時間差學習等[9]。成為機械學習的分類之一，近年來深度學習在醫(yī)學行業(yè)的運用獲得了較大順利。其通過在填寫層與流出層之間應(yīng)用暗藏層來對信息的旁邊表征進行建模，用來有督促或無督促的特點學習、表示、分類和形式辨認等，常見算法有深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[10]。

2　機械學習在臨床醫(yī)藥治愈中的運用

2.1　醫(yī)藥處方和用藥劑量預(yù)判

在醫(yī)藥處方預(yù)判方面，特別對于慢性病的逐漸治愈形式，常應(yīng)用序列形式發(fā)掘和深度學習技術(shù)等方式來推理醫(yī)藥之間的時間聯(lián)系，并形成規(guī)則來預(yù)判患者將會被處方的下一類醫(yī)藥[11]。WRIGHT等[12]學者應(yīng)用序列形式發(fā)掘方式，運用SPADE（Sequential Pattern Discovery Using Equivalence Classes）算法從醫(yī)藥類型和仿造藥程度發(fā)掘2型糖尿病患者醫(yī)藥處方的序列形式，該算法可以發(fā)掘適合指南舉薦的醫(yī)藥治愈形式且無需患者的一切用藥史。在醫(yī)藥類型預(yù)判方面，SPADE可以預(yù)判出90%的患者所用的醫(yī)藥；在仿造藥預(yù)判方面，可以預(yù)判出64.1%的患者所用的醫(yī)藥。BEAM等[13]學者將機械學習和自然話語解決相結(jié)合，以提煉患者的歸并癥、用藥史及醫(yī)師的處方偏好。通過掂量患者和醫(yī)師原因，研發(fā)牽連安眠藥處方形式的醫(yī)患原因，以更深入了解醫(yī)師的處方言行。YELIN等[14]學者應(yīng)用梯度加強抉擇樹推導的一類算法對尿路傳染患者的信息進行解析發(fā)掘，通過篩選抗生素耐藥性的特點，舉薦最好的經(jīng)歷性治愈醫(yī)藥，通過該算法舉薦的處方準確應(yīng)用抗生素的幾率比醫(yī)師高4%，減低了醫(yī)藥錯配危害。ROUGH等[15]學者依據(jù)住院患者的電子健康記載中的構(gòu)造化數(shù)據(jù)，借用深度學習序列模型預(yù)判患者的特定用藥次序，該算法可以發(fā)掘出與指南一致的醫(yī)藥治愈形式，因而，在出院時能夠成為初期預(yù)警工具預(yù)判入院用藥品種，以便監(jiān)測將要處方的醫(yī)藥，減小反復用藥或漏掉用藥等。另外，朱立強等[16]學者采取非線性邏輯回歸和追隨向量機的方式創(chuàng)建了Ⅰ類切口手術(shù)患者應(yīng)用抗菌醫(yī)藥合感性的評估模型，使抗菌醫(yī)藥防備應(yīng)用率下落了7.41%，醫(yī)藥品類選用合理率提升了16.53%，應(yīng)用療程變短了1.75 d。

針對個人差別大、治愈窗窄、毒性很強的醫(yī)藥，對給藥劑量進行準確預(yù)判可在絕對水平上減小不良事情的產(chǎn)生。MA等[17]研發(fā)者應(yīng)用堆棧泛化框架集成了追隨向量機、隨機樹林、近鄰算法和梯度提高樹4種算法，結(jié)合患者的臨床特點和遺傳信息預(yù)判華法林劑量，該算法應(yīng)用于華法林低劑量保持治愈的患者，相比于其余患者，其在實際安穩(wěn)治愈劑量20%以內(nèi)的患者中預(yù)判本領(lǐng)提升了12.7%。ROCHE-LIMA等[18]學者應(yīng)用7種機械學習方式，通過回首性解析心血管重病患者的臨床特點和遺傳信息來預(yù)判華法林的應(yīng)用劑量，該研發(fā)以平均一定偏差和預(yù)判確切率來評價模型功能，結(jié)果顯現(xiàn)，隨機樹林回歸、多元自順應(yīng)回歸樣條（multivariate adaptive regression splines，MARS）和追隨向量回歸的預(yù)判確切性優(yōu)于其余算法。TAO等[19]學者創(chuàng)建了一類集成學習模型，以相似的掂量指標評估了模型對中國人群華法林應(yīng)用劑量的預(yù)判功能。SU等[20]學者回首性解析了2個重癥監(jiān)護病房研發(fā)信息庫中的患者信息，應(yīng)用隨機樹林、追隨向量機、自順應(yīng)加強算法、極限梯度加強和淺層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)5種機械學習方式，以部份凝血活酶時間成為預(yù)判因子來預(yù)判肝素的治愈成效，結(jié)果顯現(xiàn)，淺層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以最高的F1值成為預(yù)判肝素治愈成效的最適模型，該模型可用來優(yōu)化患者的肝素劑量。另外，LEVY等[21]學者連接受抗心律失常醫(yī)藥多非利特治愈的患者的臨床信息進行了解析，與多種督促學習方式較為，一類深度加強學習算法—Q學習算法以96.1%的確切度更好地預(yù)判了多非利特的應(yīng)用劑量。

2.2　醫(yī)藥不良反應(yīng)預(yù)判

醫(yī)藥不良反應(yīng)不單是醫(yī)藥開發(fā)落敗和醫(yī)藥上市后撤市的首要原因，也是醫(yī)藥治愈落敗和治愈自愿停止的原因。緊隨醫(yī)藥不良反應(yīng)信息庫的顯現(xiàn)，有督促的機械學習算法已被全面用來醫(yī)藥數(shù)據(jù)提煉和醫(yī)藥不良反應(yīng)的聯(lián)系預(yù)判[22，23]。該類研發(fā)首要基于醫(yī)藥生物學特點、化學特點和表型特點等創(chuàng)建預(yù)判模型對醫(yī)藥不良反應(yīng)進行預(yù)判[24]。

醫(yī)藥性肝傷害（drug induced liver injury，DILI）是最常見的不良反應(yīng)之一，批量的基因表示信息為初期辨認和確切預(yù)判DILI供應(yīng)了有價值的數(shù)據(jù)。HAMMANN等[25]學者基于醫(yī)藥化學構(gòu)造，建立了抉擇樹、K-臨近算法、追隨向量機和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)4種機械學習模型以預(yù)判DILI，此中抉擇樹模型實行了89%的準確分類率。FENG等[26]學者基于Array Express信息庫中的基因表示信息創(chuàng)建了深度學習模型來預(yù)判DILI，該模型在確切率、準確度和有關(guān)系數(shù)等方面均顯著優(yōu)于追隨向量機模型，并通過外部信息集和植物試驗對模型功能進行了驗證。LAI等[27]研發(fā)者將結(jié)核患者的臨床特點和基因組信息相結(jié)合，創(chuàng)建并較為了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、追隨向量機和隨機樹林3種模型匹敵結(jié)核醫(yī)藥肝毒性的預(yù)判功能，此中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體現(xiàn)最好。DAVAZDAHEMAMI等[28]學者將時序醫(yī)藥警戒網(wǎng)絡(luò)和機械學習技術(shù)相結(jié)合，預(yù)判8種常見高危害醫(yī)藥的醫(yī)藥不良反應(yīng)，結(jié)果顯現(xiàn)，梯度加強樹辨認醫(yī)藥不良反應(yīng)的確切率高達92.8%。

2.3　醫(yī)藥療效預(yù)判

在醫(yī)藥療效預(yù)判時，常將患者臨床病癥和體征的改進，并且試驗室檢驗指標的改變成為待預(yù)判結(jié)果，以評價醫(yī)藥療效。另外，還可運用機械學習方式發(fā)掘現(xiàn)有臨床實驗信息或電子病歷體系中的信息來創(chuàng)建預(yù)判模型，對特定患者的特定醫(yī)藥療效進行回首性解析和前瞻性辨認，進而對醫(yī)藥療效進行精確評估。

CHEKROUD等[29]研發(fā)者篩選了煩悶癥患者的25個臨床特點并創(chuàng)建了梯度提高機模型，以評價患者應(yīng)用西酞普蘭治愈12周后病癥能否減緩，該模型的預(yù)判確切率為64.6%。若將抗煩悶治愈反應(yīng)的生物標注物成為預(yù)判變量，也許會獲取更高的預(yù)判確切性。ATHREYA等[30]學者論證了將機械學習與醫(yī)藥基因組生物標注物相結(jié)合的可行性，以實行對兩類新式抗煩悶藥西酞普蘭和依他普倫8周治愈成效的預(yù)判。SAKELLAROPOULOS等[31]學者將基因表示信息與醫(yī)藥反應(yīng)相結(jié)合，建立了深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型以預(yù)判癌癥患者的醫(yī)藥治愈反應(yīng)，并在多個臨床隊列上進行了外部驗證，結(jié)果標明，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)藥治愈反應(yīng)預(yù)判方面優(yōu)于傳統(tǒng)的機械學習算法。JIANG等[32]學者創(chuàng)建了追隨向量機模型，用來辨認對5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑高度敏感的胃癌患者，該模型可將Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者進行確切分類，應(yīng)用該模型預(yù)判的不同類型患者的5年無進展生存期和總生存期存在明顯的統(tǒng)計學差別。

2.4　醫(yī)藥耐藥預(yù)判

緊隨高通量測序技術(shù)的成長，醫(yī)藥基因組學有關(guān)信息庫的創(chuàng)建和改善，并且電子病歷體系中大范圍信息集的積累，機械學習現(xiàn)已被全面運用于抗菌醫(yī)藥和化療醫(yī)藥等敏理性有關(guān)的基因型/表型預(yù)判、臨床抉擇的制訂和醫(yī)藥治愈計劃的優(yōu)化等方面[33]。

DAVIS等[34]學者創(chuàng)建了Ada Boost機械學習模型，用來辨認鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素、金黃色葡萄球菌對甲氧西林并且肺炎鏈球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素和復方新諾明的耐藥性，實行了88%到99%的確切率。此外，該研發(fā)還將結(jié)核分枝桿菌對異煙肼、卡那霉素、氧氟沙星、利福平和鏈霉素的耐藥性進行了預(yù)判，實行了71%到88%的確切率。CHOWDHURY等[35]學者提出了重疊的集成模型，以邏輯回歸、抉擇樹和追隨向量機成為基線模型，基于蛋白質(zhì)序列的類似性來預(yù)判結(jié)核分枝桿菌對卷曲霉素的耐藥性；與最好的基線模型追隨向量機相比，集成模型預(yù)判確切性提升了2.43%。MANCINI等[36]學者創(chuàng)建了Cat Boost、追隨向量機和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)3種機械學習模型，并集成了1個云平臺來預(yù)判患者住院后產(chǎn)生多藥耐藥性尿路傳染的危害。AN等[37]學者通過對58萬余例癲癇患者的索賠信息進行解析，以預(yù)判患者在初次開具某種抗癲癇醫(yī)藥時耐藥的危害，其訓練的隨機樹林算法體現(xiàn)最好。DORMAN等[38]學者研發(fā)了紫杉醇和吉西他濱的生長抑止?jié)舛扰c基因表示之間的有關(guān)性，該研發(fā)應(yīng)用多原因主成份解析篩選出"強關(guān)聯(lián)"的基因，應(yīng)用追隨向量機來預(yù)判醫(yī)藥的敏理性，對紫杉醇和吉西他濱敏理性的預(yù)判確切率分別為70.2%和57.0%。

2.5　醫(yī)藥互相功效預(yù)判

在聯(lián)合用藥狀況下，醫(yī)藥互相功效往往是造成醫(yī)藥不良反應(yīng)產(chǎn)生和醫(yī)療本錢加大的常見原因。因而，辨認醫(yī)藥互相功效是減小醫(yī)藥不良事情和提升患者用藥安全性的要害。固然已有文獻研發(fā)成果和可獲得的醫(yī)藥互相功效信息庫可為機械學習的運用供應(yīng)根基，但對醫(yī)療信息中的醫(yī)藥互相功效研發(fā)仍比較缺少。

CHENG等[39]學者通過調(diào)整醫(yī)藥互相功效信息庫中的醫(yī)藥表型、治愈、化學和基因組學類似性，提出了一類異構(gòu)網(wǎng)絡(luò)輔助推斷（Heterogeneous Network-assisted Inference，HNAI）框架，在該框架中運用了樸實貝葉斯、抉擇樹、K-臨近算法、邏輯回歸和追隨向量機5種機械學習模型來預(yù)判醫(yī)藥互相功效，此中HNAI模型ROC曲線以下積為0.67。KASTRIN等[40]學者基于Drug Bank、KEGG和Two sides等5個醫(yī)藥互相功效信息庫中醫(yī)物間的拓撲和語義類似性特點，較為了分類樹、K-臨近算法、追隨向量機、隨機樹林和梯度提高機模型的預(yù)判成效，結(jié)果顯現(xiàn)，隨機樹林和梯度提高機對Two sides網(wǎng)絡(luò)的預(yù)判功能最好。RYU等[41]學者創(chuàng)建了深度學習模型，通過填寫醫(yī)藥-醫(yī)藥對或醫(yī)藥-食物對的名字及其構(gòu)造數(shù)據(jù)，形成了86種醫(yī)藥互相功效，并對模型進行了外部驗證，預(yù)判確切率平均為92.4%。

2.6　醫(yī)藥依從性預(yù)判

患者醫(yī)藥依從性差是廣泛存在的問題。優(yōu)良的用藥依從性針對重病的治愈和治理至關(guān)首要。有研發(fā)者嘗試應(yīng)用機械學習算法來辨認醫(yī)藥依從性差的患者，進而有對于性地制定提升醫(yī)藥依從性的方略。

TUCKER等[42]學者采取抉擇樹、K-臨近算法、樸實貝葉斯、追隨向量機和隨機樹林模型，依據(jù)帕金森病患者應(yīng)用非穿戴式多形式傳感器接收的步態(tài)特點來創(chuàng)建預(yù)判模型，實行對患者用藥依從性的近程監(jiān)管。MOHEBBI等[43]學者基于持續(xù)葡萄糖監(jiān)測信號，創(chuàng)建多層感覺器和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素的依從性進行預(yù)判，結(jié)果顯現(xiàn)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)判功能最好。LI等[44]學者應(yīng)用機械學習方式辨認應(yīng)用降壓藥不依從的亞組人群，以制訂對于目的人群的干預(yù)手段。WU等[45]學者采取30種機械學習方式創(chuàng)建了300個模型來預(yù)判2型糖尿病患者的用藥依從性，以用藥具有率對患者的用藥依從性進評估，結(jié)果顯現(xiàn)，集成算法預(yù)判功能最好。

3　小結(jié)

緊隨計算機技術(shù)的不停成長，機械學習在輔助臨床醫(yī)藥治愈抉擇方面呈現(xiàn)出了較大的后勁。此類方式為醫(yī)師和臨床藥師制定醫(yī)藥治愈方略、應(yīng)付醫(yī)藥不良反應(yīng)、監(jiān)測醫(yī)藥治愈成效和優(yōu)化醫(yī)藥治愈計劃等供應(yīng)了抱負的工具?，F(xiàn)在，機械學習在臨床醫(yī)藥治愈方面的研發(fā)首要基于醫(yī)院電子病歷體系、基因組學信息庫、醫(yī)藥互相功效信息庫和醫(yī)藥不良反應(yīng)信息庫等，采取機械學習的方式，特別是深度學習算法，創(chuàng)建臨床預(yù)判模型以實行對目的人群或目的醫(yī)藥的預(yù)判。但因為現(xiàn)在我國醫(yī)院電子病歷體系等信息庫缺少標準體系的患者數(shù)據(jù)錄入過程、有效的信息質(zhì)控流程和信息孤島等缺點，整體信息借用率有待提高。

另外，醫(yī)學機械學習是一項交叉學科，研發(fā)者常需把握計算機、線性代數(shù)、幾率論與數(shù)理統(tǒng)計等專業(yè)常識。因而，機械學習在醫(yī)療行業(yè)的全面運用尚存在較大的學科壁壘，常顯現(xiàn)"醫(yī)療工作者不懂機械學習，計算機工程師不懂醫(yī)學"的情況。開發(fā)醫(yī)療工作者簡捷易用的機械學習建模工具也許是減緩該問題的有效手段。

將來，緊隨高端量信息庫的創(chuàng)建和新算法的開發(fā)，通過臨床科研職員與計算機研發(fā)職員的有機合作，機械學習有望更多地運用于臨床醫(yī)藥治愈的研發(fā)中。借助于優(yōu)質(zhì)的機械學習算法和工具，可有效提升臨床預(yù)判模型在臨床實踐中的實用性，提升診斷效益，實行個人化治愈抉擇的自動化。

本文文獻檢索方略：

英文檢索詞：machine learning、supervised learning、unsupervised learning、semi-supervised learning、deep learning、drug、medicine、prescription、dosage、dose、ADR、adverse reaction、therapeutic effect/response、treatment effect/response、drug resistance、DDI、drug interaction、drug-drug interaction、compliance、predicting、predict、prediction，結(jié)合運算符（AND、OR和NOT）檢索PubMed信息庫，共檢索3 352篇文獻；中文檢索詞：機械學習、督促學習、無督促學習、半督促學習、深度學習、醫(yī)藥、醫(yī)藥處方、醫(yī)藥劑量、醫(yī)藥不良反應(yīng)、醫(yī)藥療效、耐藥性、醫(yī)藥互相功效、用藥依從性、預(yù)判，結(jié)合運算符（AND、OR和NOT）檢索中國知網(wǎng)、萬方信息常識服務(wù)平臺和維普網(wǎng)，共檢索104篇文獻。檢索時間為2010—2020年。

利益矛盾

本文無利益矛盾。

考慮文獻 略